La série met en scène les aventures du vaisseau USS Voyager commandé par une femme, la capitaine Kathryn Janeway. Cette dernière a été, au cours d'une mission, précipitée par une entité nommée le Pourvoyeur dans le Quadrant Delta, à l'autre bout de la galaxie, à environ 75 000 années-lumière de la Terre. La capitaine s'efforcera de trouver un moyen de ramener sur Terre son vaisseau mais le voyage de retour prend théoriquement 75 ans à vitesse maximale, elle trouvera donc des moyens de le raccourcir. L'épopée est très intéressante puisque l'équipage est confronté à toute sorte d'espèces hostiles ou non, la plupart post-distorsion.

Le secret du neuvième chevron est dévoilé et une équipe est envoyée pour explorer l'autre côté de cet horizon : un gigantesque vaisseau appelé le Destiny. Créée par les "Anciens" des millions d'années plus tôt, cette expérience sous forme de navire ne peut être contrôlée. Le Destiny doit exécuter sa mission originelle : traverser l'univers et rencontrer de nouvelles formes de vie.

L'Enterprise NX-01 est le premier vaisseau spatial d'origine terrienne prévu pour l'exploration. En outre, il est le premier vaisseau construit par des humains à être équipé de moteur à distorsion pouvant atteindre distorsion 5. Il est lancé en 2151, un an avant la date prévue et contre l'avis des Vulcains qui surveillent de près les Humains et leurs progrès en matière spatiale. Il est commandé par le Capitaine Jonathan Archer, est secondé par le sub-commander Vulcain T'Pol, qui est également l'officier scientifique et qui est à bord à la demande du Haut Conseil Vulcain qui voit d'un très mauvais œil la mission d'exploration du vaisseau. L'équipage se compose du Commander Charles "Trip" Tucker III qui est l'ingénieur en chef, du Lieutenant Malcolm Reed, chargé de la sécurité et de l'armement et de l'enseigne Hoshi Sato, interprète et chargée des communications. L'infirmerie est confié au Docteur Phlox, un dénobulien qui participe au programme d'échange médicale inter-espèces.